O início do reinado de D. Manuel fica marcado pelos vários ciclos de peste e a população, atingida por doença súbita, desamparada pela angústia de não ter quem lhes garantisse gestos de caridade e socorro, descobre na figura de Roque de Montpellier, um exemplo de dedicação aos outros e de caridade, sendo tomado como patrono.

Com a República de Veneza, e apesar das desconfianças e rivalidades, são firmadas relações entre D. Manuel I e o Doge de Veneza, Leonardo Loredan, que permitiram que as relíquias de São Roque viessem de Veneza até Lisboa.